重新思考癌症治疗中的蛋白质抑制剂方法

一种新方法使研究人员能够调高或降低细胞内某种转移性蛋白质抑制剂(BACH1)的量，可以为癌症研究提供一条新的途径，重新评估蛋白质抑制剂治疗疾病的有效性。在石溪大学科学家团队的带领下，该研究涉及使用放置在人类乳腺转移细胞中的基因回路来调整BACH1的水平。他们的研究结果发表在Nature Chemical Biology上。

生物医学依赖于蛋白质抑制剂的使用，其假设是降低促进疾病的蛋白质水平或活性在治疗癌症时通常是有益的。但是，根据Gábor Balázsi博士的说法，“通过噪声感知控制转移激活剂水平的非单调入侵景观”，当涉及到产生癌症促进蛋白的癌基因时，通过癌细胞内的“仅消除”方法操纵它们 - 最常见的方法 - 不一定是开发癌症治疗方法的最佳方法。

他及其同事发现，BACH1在许多形式的转移性癌症(如肺癌和乳腺癌)中高度表达，既可以是培养物中三阴性乳腺癌细胞中癌细胞侵袭的激活剂或抑制剂。

“我们开发了一个两步技术管道，创造了一种'着陆垫'，其中BACH1或其他基因可以安全地引入任何人类细胞系，就像一扇打开正确钥匙的门，”路易斯和比阿特丽斯劳弗物理与定量生物学中心的Henry Laufer教授Balázsi总结道，石溪大学生物医学工程教授。

该团队使用包括CRISPR在内的各种方式对细胞进行基因操作，并创建“着陆垫”来完成第一步。第二步涉及开发合成基因回路以控制蛋白质的数量。这些电路使他们能够使用“调光开关”来控制放置在癌细胞中的BACH1的数量或百分比。

“把这项工作想象成一个电灯开关，但它不仅在'开'和'关'时工作，而且具有复杂的调光器能力。虽然大多数涉及BACH1或其他癌症促进蛋白的研究方法都会打开(激活)或关闭(抑制)，但我们有一个微调的调光器，我们可以通过着陆台平台将转移激活剂的量调整到中间百分比，“Balázsi解释道。

研究人员在癌细胞侵袭模型中测试BACH1时感到惊讶的是，降低蛋白质水平并不总是抑制转移过程，增加蛋白质水平并不总是增加癌细胞侵袭。

他们写道：“出乎意料的是，工程化的MDA-MB-231人类乳腺转移细胞随着我们调整BACH1水平而变得更多，然后更少，然后更具侵入性，而不管天然BACH1如何。BACH1在入侵细胞中的表达转移，以及BACH1转录靶点的表达，证实了BACH1的非单调表型和调控作用。因此，BACH1的化学抑制可能对入侵产生不良影响。

他们还发现，将BACH1的部分调到中间水平，即调光器的中间位置，实际上抑制了癌症侵袭过程，就好像在向上推调光器旋钮时光线变得不那么亮一样。

“当涉及到转移和似乎推进癌症过程的蛋白质时，我们的研究结果提供了一个警示故事 - 也就是说，我们需要仔细研究这些蛋白质和基因以及它们在癌症中的确切作用，”Balázsi说。“在某些情况下，我们很可能需要抑制它们来治疗癌症，在某些情况下，根据它们的原始水平，我们需要增加它们，甚至两者兼而有之，但我们需要更多的调查来帮助确定任何结论。

他们的实验表明，通过应用BACH1降解剂，它可以降低或不必要地增加乳腺癌细胞的侵袭性，这取决于BACH1的原始水平。作者说，这样的结果强调了通过蛋白质水平的调整来表征基因对疾病的影响的重要性。

该研究涉及来自石溪和其他机构的合作者团队，特别是第一作者万一鸣博士。他们的工作对于论文中强调的发现至关重要。

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