在英国大型队列中发现的与基因表达的认知相关性
由Biogen Inc.的研究人员领导的一项多机构研究通过具有高影响力的罕见蛋白质编码变异确定了与成人认知功能相关的八个基因。在他们发表在Nature Genetics上的论文“稀有蛋白质编码遗传变异对成人认知功能的影响”中,研究小组详细介绍了认知功能的罕见遗传结构如何与神经发育障碍部分重叠。
该团队分析了来自454,787名英国生物银行参与者的外显子组测序和全基因组基因分型数据,并测量了认知功能。分析发现认知功能受到罕见蛋白质编码变体的外显子组负担的强烈影响。八个基因被鉴定为与成人认知表型相关 - ADGRB2,KDM5B,GIGYF1,ANKRD12,SLC8A1,RC3H2,CACNA1A和BCAS3。
研究人员选择研究成人认知功能的三个近似值的遗传基础:教育程度(EDU),反应时间(RT)和语言数字推理(VNR)。EDU源于多年的学校教育,RT基于测量处理速度的数字测试,VNR是基于问卷的一般认知功能测试。
基因ADGRB2与EDU的表达相关性最高,但与RT或VNR无相关性。ADGRB2在EDU之后是GIGYF1和KDM5B。KDM5B是唯一与RT强相关的表达,VNR是已鉴定基因表达的混合物,不包括ADGRB2。
KDM5B是唯一与所研究的所有三种认知功能表型密切相关的基因。它还显示了与肌肉功能相关的其他16种重要关联,包括握力,这表明坚定握手以给人留下良好的第一印象的祖父式建议可能具有一定的神经生物学基础。
在人类认知的微妙高线行为中,平衡和适度是关键。影响破译信息能力的智力发育障碍与更高水平的KDM5B表达有关。研究人员随后对小鼠进行了一项研究,发现认知能力受损与KDM5B表达的改变有关。
由于KDM5B效应与数量有关,因此它们可能成为理想的药物靶点,并可为治疗干预措施的发展提供信息。KDM5B目前在癌症治疗的临床前开发中被抑制分子靶向。基于目前的研究结果,未来的研究可以探索改善认知表型的潜力。
作者指出,所鉴定的几种基因表达具有在神经发育障碍中具有既定作用的变异,这表明“......正常人群中的一部分成年人由于单一疾病基因的缺陷而认知能力较低。
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