由于大约 90% 的药物未能进入市场，药物开发行业提高效率的潜力是显而易见的。由于多种原因，旨在对抗癌症的药物也遭受类似的失败率。现在，研究人员揭示了某些抗癌化合物会引起意想不到的副作用的原因之一。这项研究可以帮助理解为什么某些药物比其他药物显示出更多的前景，并提供一种可用于识别这些药物和候选药物的新工具。

最重要和最消耗能量的细胞过程之一是核糖体生物发生，即制造所有蛋白质的细胞机器的形成。对于癌细胞来说，这个过程至关重要。斯托尔斯医学研究所于 2023 年 7 月 13 日在线发表在eLife上的一项最新研究筛选了 1,000 多种现有抗癌药物，以评估它们如何影响核仁(核糖体是制造核糖体的普遍存在的细胞器)的结构和功能。

“所有细胞都必须制造蛋白质才能发挥作用，因此它们必须制造核糖体，而核糖体本身也是蛋白质复合物，”该研究的主要作者、研究员 Jennifer Gerton博士实验室的研究专家 Tamara Potapova 博士说。“在癌细胞中，核糖体的产生必须超速，以补偿需要更多蛋白质的高增殖率。”

核仁是细胞核的一个特殊部分，容纳核糖体 DNA，也是核糖体 RNA 生产和核糖体组装的主要场所。核仁的外观差异很大，可以作为该过程整体健康状况的视觉指标。因此，研究小组找到了一种利用这种变异的方法，并探究化疗药物如何影响核仁，导致核仁应激。

“在这项研究中，我们不仅评估了抗癌药物如何改变核仁的外观，而且还确定了导致不同核仁形状的药物类别，”格顿说。“这使我们能够根据核仁的外观创建一个分类系统，这是其他研究人员可以使用的资源。”

由于癌症的特点是不受抑制的增殖，因此大多数现有化疗药物旨在减缓这种增殖。“逻辑是看看这些药物是否有意或无意地影响核糖体生物发生以及影响程度，”波塔波娃说。“打击核糖体生物发生可能是一把双刃剑——它会损害癌细胞的活力，同时改变正常细胞中的蛋白质产生。”

不同的药物影响癌症生长的不同途径。那些影响核糖体产生的物质可以诱导不同的核仁应激状态，这些应激状态表现为显而易见的形态变化。然而，核仁应激可能难以测量。

“这是阻碍该领域发展的问题之一，”波塔波娃说。“细胞可以有不同数量、不同大小和形状的核仁，找到一个可以完全描述“正常”核仁的单一参数一直是一个挑战。开发这个工具，我们称之为“核仁正态性评分”，使我们能够精确测量核仁应力，并且其他实验室可以使用它来测量其实验模型中的核仁应力。”

通过对核仁应激抗癌化合物的全面筛选，研究小组确定了一类酶，特别是细胞周期蛋白依赖性激酶，其抑制作用几乎完全破坏核仁。许多这些抑制剂在临床试验中失败了，它们对核仁的有害影响以前没有得到充分认识。

药物在临床试验中经常会失败，因为它们的脱靶效应可能会导致过度和意外的毒性。这意味着设计用于靶向一种途径的分子也可能影响不同的途径或抑制细胞功能所需的酶。在这项研究中，研究小组发现了对整个细胞器的影响。

波塔波娃说：“我希望这项研究至少能提高人们的认识，即一些抗癌药物可能会导致核仁意外破坏，这种破坏可能非常明显。” “在新药开发过程中应该考虑这种可能性。”

其他作者包括 Jay Unruh 博士、Juliana Conkright-Fincham 博士、Charles AS Banks 博士、Laurence Florens 博士和 David Schneider 博士。