根据 8 月 3 日《自然免疫学》杂志报道的一项研究，本应能够杀死癌细胞的免疫系统 T 细胞在遇到肿瘤后数小时内就会变得功能失调或“疲惫不堪” 。

血液科医学助理教授玛丽·菲利普 (Mary Philip)博士表示，这些令人惊讶的发现对旨在利用 T 细胞杀伤肿瘤能力的癌症免疫疗法具有重要意义，并且挑战了关于 T 细胞如何耗尽的现有观点。范德比尔特大学医学中心的肿瘤学和肿瘤学。

“这个想法是，长期暴露于抗原(例如肿瘤或病原体)的 T 细胞一直在工作，然后在某个时候它们就会逐渐消失。这就是“疲惫”一词的由来，”该研究的资深作者菲利普说。

“我认为没有人预料到在 6 到 12 小时内，T 细胞会看起来功能失调或疲惫不堪;这是一个非常快的时间窗口。”

为了探索 T 细胞如何耗尽并确定可以预防或逆转它的靶标，Philip 和她的同事使用了他们之前建立的基因小鼠模型，在该模型中，小鼠随着年龄的增长会以类似于人类患者的方式产生肝脏肿瘤。研究人员可以追踪肿瘤发展时的免疫反应，他们可以引入可追踪的 T 细胞并研究这些细胞如何对已形成的肿瘤做出反应。

“对于被诊断患有癌症的患者，我们无法及时回溯以了解免疫系统如何反应，”菲利普说。“小鼠模型使我们能够做到这一点，即‘当 T 细胞第一次看到肿瘤时发生了什么;T细胞何时以及如何耗尽?”

在平行研究中，研究人员能够比较 T 细胞对肿瘤和感染的反应。Philip 解释说，在急性感染的情况下，T 细胞会发挥功能，而在肿瘤的情况下，它们会变得功能失调。

“这种比较使我们能够比较“良好”T 细胞与功能失调的 T 细胞的外观，”她说。

在 2016 年和 2017 年发表的一组研究中，研究人员惊讶地发现，仅五天后，肿瘤激活的 T 细胞就出现功能障碍，与感染激活的 T 细胞相比，打开或关闭的基因存在数千个差异。 T细胞。

在目前由医学科学家培训项目的学生迈克尔·鲁德洛夫博士领导的研究中，研究人员着眼于更早的时期。他们希望能够发现感染激活的 T 细胞和肿瘤激活的 T 细胞之间的差异较小，从而有可能为关键基因或信号通路指明方向，从而使功能失调的 T 细胞再次变得“良好”。相反，他们在 6 到 12 小时内发现了 T 细胞耗竭的所有特征，包括染色质可及性和基因表达的巨大变化。

“我们仍然有数千个不同的基因需要研究，”菲利普说。

尽管没有找到一些关键靶点，但研究人员发现了某些趋势，例如感染期间炎症相关基因和转录因子的表达增加，而这些趋势在肿瘤模型中并未开启。他们现在正在探索感染和其他激活先天免疫途径以增强 T 细胞功能的方法。

当前研究的其他主要发现：

T细胞在肿瘤暴露后激活并分裂，但在任何细胞分裂之前功能差异就很明显，这是出乎意料的。

转移性黑色素瘤模型中的 T 细胞也在数小时内变得功能失调，这表明这些变化并不取决于肿瘤类型。

五天或更长时间后从肿瘤中分离出来并转移到无肿瘤小鼠体内的 T 细胞无法恢复功能，这表明这些变化是“印记的”。

引入肿瘤模型的完全激活的功能性 T 细胞变得功能失调，这表明负性肿瘤信号可以覆盖功能程序。

研究人员已经能够利用这些和其他研究的数据来识别生物标志物，使他们能够预测 T 细胞是否会对肿瘤产生反应，这可能有助于个性化免疫疗法。

“我们知道检查点抑制剂和其他免疫治疗干预措施对很多患者不起作用，因此能够预测反应并避免对患者无益的治疗非常重要，”菲利普说。