研究人员将阿尔茨海默病相关的基因变异与脑细胞功能联系起来

研究阿尔茨海默氏病 (AD) 的科学家已经在这种进行性神经退行性疾病的发展过程中发现了基因组中的数千个遗传变异。

这些变异主要位于不编码蛋白质的基因组区域，因此很难了解哪些变异会导致个体患 AD 的风险。非编码变异一度被科学家认为是“垃圾DNA”。近年来，这些变体因在控制跨组织和细胞类型的基因表达方面发挥着关键作用而受到赞赏。然而，将这些非编码变体与它们调节的基因以及对 AD 相关功能的影响联系起来是一项艰巨的任务。

现在，北卡罗来纳大学教堂山分校和加州大学旧金山分校的研究人员已经确定了风险变异与小胶质细胞功能之间的联系，以及它们如何促进AD。

“小胶质细胞是大脑的免疫细胞，对 AD 至关重要，”北卡罗来纳大学医学院和北卡罗来纳大学吉林斯全球公共卫生学院的遗传学和生物统计学教授李云说。“我们的研究重点关注对调节小胶质细胞很重要的关键基因组区域。我们发现的这些变异和区域将成为在小胶质细胞中进行进一步实验的一个很好的起点。”

Li 和加州大学旧金山分校人类遗传学研究所和神经病学系副教授 Yin Shen 博士及其团队对小胶质细胞中含有与 AD 相关的遗传变异的潜在功能区域进行了详细分析。他们发现了 181 个新的感兴趣区域，其中包含 308 个优先变体，以前不认为这些变体在阿尔茨海默病中发挥作用。他们的研究结果发表在《自然遗传学》杂志上。

精细绘图和CRISPRi

Li 和她的同事从与 AD 相关的 37 个基因位点开始，优先考虑小胶质细胞中的风险变异及其存在的潜在功能区域(称为候选顺式调控区域 (cCRE))，他们执行了一个称为精细映射的过程。他们每次研究一个基因座相关的变异，特别考虑表观遗传特征和 3D 基因组相互作用注释，表明它们在小胶质细胞中发挥作用的可能性。

在优先考虑最有可能通过小胶质细胞中的基因调控功能对 AD 产生影响的变异后，他们进行了 CRISPR 干扰 (CRISPRi) 筛选实验，以利用人类多能干细胞分化的小胶质细胞确定影响小胶质细胞基因表达的确切区域。

利用这种表观基因组编辑技术，研究人员可以“扰乱”候选区域，看看任何测试的基因组区域是否会影响下游基因表达。他们发现，关闭一个区域通常会影响“整个邻近区域”的基因，就像电网停电一样。

“我们一直在问错误的问题，”李说。“我们应该问这些变异的靶基因或基因正在影响小胶质细胞。有时，一种变异可能会影响邻近多个基因的表达。”

从其余的中找出一个

此外，每个区域可能包含多个与 AD 相关的遗传变异。然后，研究人员需要确定通过基因分析确定的众多变异中哪些变异是因果关系。这种精度对于理解非编码变异促进 AD 发展的机制至关重要。

该团队采用了一种尖端的基因组编辑技术——prime编辑，使他们能够一次引入一个DNA碱基替换，并评估TSPAN14 AD风险位点的个体变异功能。通过这种方法，他们能够识别一个特定的变体，将其与另一个几乎完全相关且位于同一 cCRE 区域、负责 TSPAN14 表达的变体区分开来。

将非编码变体与基因表达以外的功能联系起来

更重要的是，负责的变异进一步对一系列下游细胞过程产生负面影响，包括 ADAM10 蛋白的成熟和小胶质细胞中可溶性 TREM2 的粉碎。由于已知所有上述三个基因都是 AD 的风险基因，因此该研究成功地将 AD 非编码变异与小胶质细胞中不受基因表达控制的功能联系起来。

李说，他们的研究结果将成为一个新的基础，其他研究人员可以从中发现更多 AD 的因果变异，预测疾病风险，并开发更有效的疗法。这项工作也是与威尔康奈尔医学院海伦和罗伯特阿佩尔阿尔茨海默病研究所的李甘团队合作完成的。

Li、Shen 和 Gan 实验室将继续使用模仿人类大脑的更复杂的模型系统(例如人类大脑类器官)来扩大 AD 风险变异的分析。

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