新研究揭示了常见迟发性小脑性共济失调背后隐藏的遗传异常

迈阿密大学米勒医学院、麦吉尔大学和其他机构的研究人员发现，FGF14 基因中一种隐蔽的遗传变异，称为 DNA 串联重复扩增，导致一种常见形式的迟发性小脑性共济失调，一种大脑干扰协调运动的障碍。串联重复扩增仅在 50 种情况下发现，包括弗里德赖希共济失调和亨廷顿舞蹈病，但研究人员认为它们可以解释许多其他情况。

该论文“Deep Intronic FGF14 GAA Repeat Expansion in Late-Onset Cerebellar Ataxia”于 12 月 14 日在线发表在新英格兰医学杂志上。这些发现可能会为患有迟发性共济失调的患者带来新的诊断和治疗方法。

John P. Hussman 人类基因组学研究所联合主任、首席基因组学官 Stephan Züchner 医学博士说：“这种形式的共济失调对生命中的人造成影响的时间相对较晚，而且几乎没有治疗方法。”米勒医学院和该研究的共同资深作者。“但现在，我们知道这种疾病是由单个基因引起的，这应该会带来巨大的治疗进展。”

迟发性共济失调主要集中在特定人群中，包括法裔加拿大人。共同资深作者 Bernard Brais，MDCM，哲学硕士，博士，蒙特利尔麦吉尔大学罕见神经疾病组主任，治疗了许多患有这种疾病的患者。他在共济失调和相关疾病以及魁北克省患者和家属的研究登记方面的专业知识是该研究成功的基础。

在 FGF14 基因中发现了迟发性共济失调扩张，该基因与细胞生长、组织修复和其他任务有关。虽然对该基因进行了深入研究，但没有人见过这些重复扩增，这主要是因为 RNA 在细胞中的处理方式。

RNA可以分为两类：外显子和内含子。蛋白质的外显子代码;内含子在外显子之间包含非编码 RNA。由于内含子是从编码 RNA 链中剪接出来的，因此很难确定内含子序列(例如 FGF14 的重复扩增)如何影响蛋白质生产。

在这项研究中，迈阿密和蒙特利尔的团队对来自法裔加拿大人、德国人、澳大利亚人和印度人家庭的完整基因组进行了测序，应用一种新的、先进的计算机算法来识别重复扩展。Matt Danzi 博士是 Züchner 博士实验室的副科学家，也是该论文的共同主要作者，他发现了患者基因组中的关键异常。共同主要作者、麦吉尔大学研究员 David Pellerin 医学博士证实并描述了患者体内这些不寻常的非蛋白质编码重复扩增。

Züchner 博士和他的团队在解决罕见神经系统疾病的遗传谜团方面赢得了广泛的声誉。在这种情况下，他们可以及早使用先进的软件工具，并准备了独特的健康对照数据库，使他们能够提高短读基因组测序的能力，以识别隐藏的内含子变异。后来，迈阿密和蒙特利尔团队使用长读长测序来证实他们的发现。接下来的步骤之一是了解这些扩展如何破坏 FGF14。

“据我们所知，这些重复性扩增只会让基因难以以正常水平表达，”Danzi 博士说。“受影响的 DNA 和 RNA 变得比平常大得多，并干扰正常的 RNA 加工。细胞最终得到的蛋白质比它们需要的少得多。”

这些发现已经引发了一系列围绕 FGF14 和迟发性共济失调的活动。确定该病症的遗传驱动因素将为科学家和临床医生提供诊断更多患者的重要工具。目前的努力已经发现了 500 多个具有变异的家庭，后续研究可能会使这个数字超过一千个。FGF14 的重复扩增可能被证明是迟发性共济失调的最​​常见形式。

此外，识别一个基因的异常意味着研究人员可以开始开发新的诊断测试、动物模型，并最终开发治疗方法来对抗它。正在开发的针对 Friedreich 共济失调的治疗方法可用于治疗 FGF14 扩增的患者。患者也可能受益于一种名为 4-氨基吡啶的药物，该药物已被用于治疗其他神经系统疾病。

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